《Nature》：揭秘“不老药”NMN类物质最全功能，四川大学团队详尽解读（二）

第一部分，我们编译了NMN和NR等“不老仙丹”根本作用机理的详细介绍。第二部分，我们将为各位读者带来这篇综述文章的重头戏，NAD+与疾病的关系，以及包括NMN和NR在内的的一系列NAD+增强手段，在临床领域的应用前景。值得指出的是，本篇综述中还包含了NAD+许多鲜少被人提及的重要功效，以及一份极其全面的NAD+前体最新临床试验汇总。

1、NAD+代谢异常所引发的病变

辅酶NAD+参与了生物体内大量关键的生理过程，它的代谢异常将会严重影响细胞和组织的健康。通常来讲，根据组织类型的不同，细胞内的NAD+水平会在0.2~0.5毫摩之间波动。但是任何生理刺激或细胞压力都会大幅影响NAD+的稳态，造成代谢异常。

NAD+与感染

外部病原体造成的感染通常会导致机体生成大量的ROS，进而对包括DNA在内的生物大分子造成破坏，而NAD+则能通过激活PARPs进行损伤修复。同时，PARPs还能通过NF-κB对CCL2-CCR2信号通路进行调控，激活NK细胞，对病毒进行清除。同样依赖于NAD+的Sirtuins和CD38+也都是机体对抗感染的主要方式。

目前已知有数种病毒的感染都会严重影响NAMPT和QPRT等NAD+关键合成酶的翻译，造成机体NAD+水平大幅下降，加剧感染对机体造成的侵害。

NAD+与衰老

大量实验数据显示，人体多种组织中的NAD+水平会随着年龄增长而下降。目前学界认为，这种现象是由NAD+消耗的增加或其合成能力减弱所导致的。目前对于后者的研究主要集中在NAMPT上，然而相关研究存在许多争议和矛盾结果，相比之下，NAD+消耗加剧方面的证据则要更加充分。

NAD+缺乏加速衰老

NAD+水平下降是生物功能紊乱的主要驱动因素之一，大量动物实验显示通过NR和NMN对NAD+进行补充，能够起到延缓衰老和延长寿命的功效。

NAD+下降引发线粒体功能异常

线粒体功能异常是衰老的9大标识之一，而NAD+不足则是引发这一现象的罪魁祸首。细胞核内的NAD+下降会严重影响线粒体相关基因的表达，而细胞质中的NAD+则能够通过调控氧化酶和还原酶的活性，对线粒体进行保护。通过NAD+补充剂等方式恢复NAD+水平，则能在多种衰老模型中显著改善线粒体功能。

NAD+与氧化应激

NADH与NADPH间的相互转换，是细胞进行还原反应的关键资源，维持正常的NADH/NADPH比值，够显著缓解细胞的氧化应激，而NAD+则是该比值的核心调节者。此外，依赖于NAD+的PARPs和Sirtuins也都是重要的氧化应激调节剂。

NAD+与昼夜节律

Sirtuins对分子钟蛋白Cry，Per和Bmal的调控能力，是细胞维持昼夜节律的必要因素。

NAD+抵御衰老与癌症

NAD+与肿瘤发生过程中的代谢重编程

细胞在癌变过程中，为了增强对压力的抵抗和满足无限增生的需求，会将自身的葡萄糖代谢模式转换为有氧糖酵解。这种特殊的代谢模式会消将大量的NAD+转化为NADH，从而彻底改变细胞内的NAD+/NADH比值，这种转变会导致细胞生产大量ROS，造成更进一步的DNA损伤，氧化应激和炎症，加速癌症恶化进程。

NAD+水平的降低还会影响PARPs和Sirtuins的活性，这两种NAD+消耗酶与癌症的关系目前尚不明晰：

●一方面它们能够提升细胞中基因组的稳定性，减少癌症进一步突变的可能性；此外，也有大量研究指出，这两种蛋白在多种癌症中都表现出了显著的过表达。因此PARPs和Sirtuins与癌症的关系，还需要更进一步的探索。

● 另一方面，NAD+与NADH共同调控的NNMT和2-HG也是两种与癌症高度相关的关键蛋白。

NAD+与代谢疾病

NAD+水平在2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝模型的组织细胞中有明显下降，而通过补充NMN和NR或改变关键代谢酶表达等方式提升NAD+水平，都能有效改善这三种代谢疾病的部分病理。

NAD+代谢异常与代谢疾病的关系

NAD+与肾衰竭

在小鼠的肾衰竭模型中，PARPs会被大量激活，造成NAD+高度损耗，同时，肾脏中的NAD+合成能力也会出现下降，两者相互作用引发了组织内NAD+水平的骤降，引发更严重的连锁反应。

NAD+同时也在多种常见的神经退行性疾病，心血管疾病中扮演重要角色。

NAD+与神经退行性疾病的关系

2、补充NAD+的治疗潜力

鉴于NAD+的减少是衰老和诸多衰老相关疾病的标志，因此补充NAD+成为了一种极具前景的抗衰延寿和疾病治疗策略。

目前提升NAD+水平的策略主要分为两类，一是利用NAD+前体对NAD+进行补充，二为通过抑制PARPs和CD38等关键的NAD+消耗酶来减少NAD+的消耗。

NAD+前体：NMN

动物实验显示，NMN能够迅速的提升细胞内的NAD+水平，并且安全性极高。长期摄入NMN能大幅提升糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，并将包括线粒体功能和基因表达在内的生理过程恢复至年轻状态。NMN还能大幅改善衰老引起的神经问题和认知功能。

虽然目前有大量证据显示摄入体内的NMN会立刻被多种器官迅速吸收，但这其中的实际机制依然需要进一步的研究确认。另一方面，NMN的组织特异性问题也急需解决。

NR

在实验中，NR对NAD+造成的系统性提升效果十分出色，目前这款前体正在有计划的进行大量临床测试。更重要的是，NR的运输机制目前相对明晰，它可以直接通过ENTs被转入细胞，并被代谢为NMN后再转化为NAD+。

近期还有数家机构开始研发全新的还原型NR（NRH），试图进一步提升NR的稳定性，从而加强NR的功效。

NAM和NA

口服摄入的NAM（烟酰胺），绝大部分会先被肠道菌转化为NA（烟酸）。虽然NAM在治疗代谢类疾病中表现出了相当显著的功效，但是NAM的数项副作用严重限制了它更广泛的应用。首先，NAM对SIRT1具有极强的抑制作用。其次，由于其特殊的代谢途径，长期摄入NAM会造成严重的甲基化流失现象。

NA在对于血脂异常的治疗效果优异，但由于这种物质对G蛋白偶联受体GPR109A的激活效果会造成皮肤潮红等不理想的副作用，再加之自身极强的组织特异性，在使用中也受到了诸多限制。

其他NAD+提升方式

运动、禁食、葡萄糖限制和热量限制等方式，都能有效增强生物体内关键NAD+合成酶的表达和活性，从而提升机体的NAD+水平。

目前减少NAD+消耗的策略主要集中于抑制PARPs（使用奥拉帕尼，尼拉帕尼等处方药物）和CD38（使用黑豆多酚和槲皮素等物质）。

总结

NAD+作为多种基础生理过程的核心参与者，影响着包括衰老在内的多种疾病。近年来大量相关研究的发表，很好的反应了NAD+在未来的应用中的优良前景。