“万金油”长寿药NMN又有三项新功能：调节炎症、逆转神经衰老和挽救女性生育能力，基因港NMN被选为实验原料

在即将结束2月份，又有三份NMN研究出炉：调节炎症衰老、逆转神经细胞衰老和挽救女性生育能力的功能。其中挽救生育衰老女性的生育能力的研究由NMN领军人物哈佛大学David Sinclair教授和新南威尔士大学Lindsay Wu教授主导，文章披露了其实验用的NMN来自Geneharbor（基因港英文名）。自2017年推出艾沐茵以来，大批不良商家用成分不明的植物提取物仿冒基因港产品，并用春秋笔法纷纷暗示与哈佛的“神秘联系”，这篇研究可正本清源。

随着NMN的火爆，基因港艾沐茵相继开出了和海港城两家旗舰店，并连续成为2019年京东双11/12营养补充剂销量第一品牌，相信随着相关研究的推进，会为消费者带来更多惊喜。

论文《NAD+ repletion rescues female fertility during reproductive ageing》披露NMN来源于基因港

 

三篇研究为：

 

第一篇：Sirt2控制衰老开关，可逆天改命

在过去的几年里，Chen团队陆续发现干细胞中许多因为衰老而造成的功能损耗是可以被逆转的[1][2]。而这次他们更是直接在小鼠中发现了一个分子“开关”，这个开关所控制着的，是两项十分关键的衰老相关症状——慢性炎症和胰岛素抵抗[3]。

 

这项研究于2020年2月6日被发表在Cell的子刊Cell metabolism上

 

在人类的衰老过程中，压力因素和环境毒素会导致自身的免疫系统过度的、非正常的运行进而形成慢性炎症。同时，慢性炎症又会反过来促进衰老过程。不但如此，慢性炎症在如糖尿病、阿兹海默症、帕金森症、癌症等的引发中也扮演着重要角色[4]。

此次Chen团队发现，在小鼠的免疫系统中存在着一个开关。一旦被激活，他就会想方设法的引发慢性炎症。在特定物质的干预下，他又可以被重新关上，此前它所引发的炎症也会被逆转掉，仿佛无事发生。

 

 

要进一步了解这项发现，有几位重要角色要先被介绍一下：👇👇

▶乙酰化：可以简单的理解为装电池。很多蛋白被乙酰化后就会被“激活”，变得亢奋起来。

▶NLRP3：一种模式识别受体，也就是前面提到的开关。它存在于免疫系统的巨噬细胞中，出现在我们身体的各个角落。当它被乙酰化后就会被激活。激活后它会开始组装并激活NLRP3炎症小体(NLRP3 inflammasome)。

▶NLRP3炎症小体：炎症小体的一种。炎症小体是先天免疫系统的一个组成部分，当它被激活后会触发一系列的免疫事件，最终引发炎症[5]。

▶SIRT2: 一种脱乙酰化酶( deacetylase)，这次的真正主角，可以关掉开关。SIRT2是Sirtuins脱乙酰化酶家族中的一员，他的名字活跃在近年来诸多的热点研究中，从预防帕金森症到抑制癌症，SIRT2的角色得到了越来越多的关注[6]。作为一个脱乙酰化酶，它的工作就是把乙酰化的蛋白脱乙酰化，把打开的开关关回去[7]。

 

值得一提的是，Sirtuins家族的很多成员其实也都正以其他的名字活跃在我们的日常生活中，比如白藜芦醇和二甲双胍。虽然他们都被广告为续命“神药“，但是要真的想科学续命，比起盲目听信口号，了解背后的原理才是真。那么我们就来具体看看SIRT2逆天改命的原理到底是什么。

这项研究可以被分为两个部分：

1.上半部分是通过体外实验，即通过培养的动物细胞来确认NLRP3炎症小体的调控机制；

2.下半部分则主要尝试使用这个机制来逆转慢性炎症和胰岛素抵抗两项重要的衰老相关症状。

在上半部分中，体外实验首先发现NLRP3会在巨噬细胞中被乙酰化，而 SIRT2可以将NLRP3脱乙酰化。后续的实验则确认NLRP3的乙酰化/脱乙酰化会引发/抑制NLRP3炎症小体的组装和激活。

 

 

这一部分的实验其实就是告诉我们有一个装置，长得很像开关，我们现在不是很确定他的功能。把他按下去之后，发现有一条生产线会被启动。

NLRP3乙酰化后激活NLRP3炎症小体

而这条生产线会生产各种促炎性细胞因子，他们用不同的语言传达同一类信息给不同的对象，比如不同器官中的不同细胞，但是信息就一个核心思想：您该发炎了。

NLRP3炎症小体引发慢性炎症

而SIRT2则会把这个开关掰回原位，之后生产线也会停止工作。

SIRT2将NLRP3脱乙酰化

从早期的大量研究中我们得知如此引发的炎症与许多衰老相关或过营养相关的症状是高度相关的，比如与二型糖尿病密切相关的胰岛素抵抗。

如果上面的信息正确，SIRT2应该可以帮助我们消除甚至逆转这些症状。SIRT2在这个逆天改命过程中的作用就成了下一个主题。

通过基因技术敲除小鼠的SIRT2基因，研究发现SIRT2对于在衰老过程中维持葡萄糖代谢和胰岛素抵抗是必要的。

SIRT2被敲除的老年小鼠（KO)的血糖相较于正常老年小鼠（WT)在正常喂食两年后，血糖（A)和胰岛素水平（B)更高。而IL-18细胞因子在KO组中的提升（F)显示KO组有更严重的慢性炎症。结合其他数据，支持SIRT2对于在衰老过程中维持葡萄糖代谢和胰岛素抵抗是必要的这一结论。

研究的另一项重要的发现是正常的老年小鼠巨噬细胞中SIRT2的表达有明显的减弱。就是说衰老本身会降低SIRT2的水平。如果把这项发现和之前的几项数据结合起来，我们就会得到这样一个更完整的模型：👇👇

 

SIRT2被敲除的老年小鼠（KO)的血糖相较于正常老年小鼠（WT)在正常喂食两年后，血糖（A)和胰岛素水平（B)更高。而IL-18细胞因子在KO组中的提升（F)显示KO组有更严重的慢性炎症。结合其他数据，支持SIRT2对于在衰老过程中维持葡萄糖代谢和胰岛素抵抗是必要的这一结论。

实验的最后，研究者使用辐射将老年小鼠的免疫系统彻底摧毁，然后通过注射经过改造的造血干细胞，使老年小鼠获得一种无法乙酰化的NLRP3，小鼠的开关变成了被永久关闭的状态。6周后，这批老年小鼠的葡萄糖代谢，慢性炎症水平都得到了明显的逆转。逆天改命，成了。

A:血糖水平 C:慢性炎症水平

 

因为衰老和生理的复杂性，我们所想象的逆转衰老暂时还只能是去梦里找。不过这项研究最终还是确立了两项重要的发现：👇👇

• 建立了一个新的模型，而新模型显示SIRT2-NLRP3轴可用来作为今后逆转衰老相关的慢性炎症和胰岛素抵抗的靶点。

• SIRT2可以在小鼠中通过干预NLRP3防止和逆转关键的衰老相关的症状，但是衰老本身会抑制SIRT2在体内的生产。

总的来说，我们现在找到了一个续命和逆天改命的新思路：对NLRP3这个开关做手脚，而SIRT2则是一个重要工具。

 

第二篇：NMN可帮助恢复衰老女性恢复生育能力 

衰老是一个持续的全面的过程。某种意义上讲，在十几二十岁青春期结束的那一刻，我们的身体就进入了一个全面的衰老阶段[7]。因为生理上的复杂性，不同的部位、不同的器官、不同的细胞都有自己不同的衰老方式和衰老速度。

卵母细胞简单来说就是女性卵细胞的祖先。女性生育能力的一个核心前提就是健康的卵细胞。而卵细胞的健康状态，甚至存在本身，都被卵母细胞的质量所决定。

而这项由新南威尔士大学和哈佛大学等团队合作完成的研究发现，在小鼠中，衰老相关的卵母细胞质量下降可以通过NMN的摄取得到逆转，并且显著恢复生育能力[8]。

这项研究于2020年2月18日正式发表在Cell子刊 Cell Reports上

 

研究首先试图探明衰老是如何导致卵母细胞质量下降的。

通过对照试验，研究发现老年小鼠卵母细胞中的NAD+水平有明显降低。而通过为期4周的NMN饮水摄入（2g/L），NAD+的水平有显著的回升。同时，多项反应卵母细胞质量的指标也表现出明显的逆转，显示NAD+水平与卵母细胞质量有密切关系。

C:年轻与老年小鼠卵母细胞中NAD+水平差异（间接）

D:正常与NMN摄入的老年小鼠卵母细胞中NAD+水平差异（间接）

 

得出以上结论后，研究开始关注能否利用NAD+逆转老年小鼠卵母细胞质量，提升老年雌性小鼠的生育能力。

对老年小鼠进行不同时长的NMN饮水摄入后（2g/L），科学家回收了小鼠的卵母细胞，并对其进行了体外受精。

结果发现，小鼠摄入NMN的时间越长，其卵母细胞的囊胚形成率和囊胚内细胞团发育两项指标的提升越显著。这两项指标是预测最终怀孕成功率的重要因素，它们的提升间接说明了生育能力的提升。

G: 正常小鼠和NMN摄入的老年小鼠卵母细胞的囊胚形成率对比

H: 正常小鼠和NMN摄入的老年小鼠卵母细胞的囊胚内细胞团质量对比

 

目前细胞层面的实验均显示NMN摄取（2g/L）可以显著改善老年小鼠卵母细胞质量，从而恢复生育能力。得到此结论后，研究开始测试NMN能否在“临床”层面确实恢复老年雌性小鼠的生育能力。

科学家将老年小鼠分为了三组： 

• 无NMN摄入组

• 0.5g/L NMN摄入组

• 2g/L NMN摄入组

经过4周的摄入期后，开始允许三组老年雌性小鼠与生育能力健康的雄性小鼠进行交配。

数据显示，相对于无NMN摄入组，0.5g/L NMN摄入组的怀孕率，活产率，产仔数均得到了极其巨大的恢复提升。然而前期细胞实验反复被表明有效的2g/L的NMN摄入量则在“临床”角度对老年雌性小鼠的生育能力没有起到作用，没 有 任 何 帮助。

J，K: 活产率：0.5g/L组有显著提升，但是2g/L组相对于普通老年小鼠无显著变化

L，M: 产仔数：同上

 

哎？

如果把目前的数据梳理起来，我们就可以这么圆，我们则可以建立这样一个假设：NMN在提升老年卵母细胞质量的同时，可能会对其他生育相关功能造成不良影响。这其中的机理，可以预见将成为今后此方面研究的重点。

从这项实验的数据来看：👇👇

NMN的摄入存在一个最佳值。仅有在正好达到这个最佳值时，NMN才会从临床角度对老年生育能力的恢复有显著帮助。

因此，NMN对于中老年女性生育功能障碍方向的临床运用还有很长的路要走。

那么NMN会不会对子代的发育有影响呢？进一步的实验得知：👇👇

即便是在大剂量（2g/L）的摄入条件下，子代小鼠从生理指标和行为表现上均没有体现出任何不良影响，增益方面也仅仅是非常微妙的肌肉含量提升。说明母代NMN摄入对子代发育并没有什么影响。

衰老通过降低NAD+水平影响卵母细胞质量，最终导致女性生育能力障碍

 

确认了适量的NMN摄入可以显著改善老年雌性小鼠的卵母细胞质量并帮助其恢复生育能力后，研究进入了最后一个阶段：探索作用原理。

遗憾的是，研究在这方面并没有取得突破。研究者基于现有的认识，假设NAD+是通过与SIRT2这位老朋友的互动实现的这些功效。虽然通过过表达SIRT2基因，雌性老年小鼠的怀孕率从25%提升到了75%，但是后续的实验结果并没能表明SIRT2是实现老年雌性小鼠生育功能再获取的原因。

在对老年雌性小鼠的体外和“临床”实验中，此项研究发现NAD+水平是导致衰老相关的卵母细胞质量下降的重要因素。而通过对NAD+前体NMN的恰当摄入，卵母细胞的质量可以得到显著的逆转，帮助老年雌性小鼠实现生育能力的再获取，并且对其后代没有表现出任何健康方面的不良影响。

 

第三篇: NMN可以逆转神经衰老 

在衰老过程中，我们体内的NAD+水平会显著的下降，引发多种衰老相关的症状。其中之一便是今天的主角：神经血管内皮细胞老化，它会阻碍大脑的功能，影响我们的记忆和学习能力，最终造成神经血管性认知功能障碍。

既然是NAD+下降引起的衰老问题，试试NMN总不会错。于是一支来自美国的科学家团队于2019年进行了一项实验，他们发现NMN可显著恢复老年小鼠的神经血管状况和认知功能水平[5]。

作为2019年实验的后续，这支团队以基因表达为着手点，开始研究NMN恢复衰老神经血管状态的原理。

这项研究于2020年2月13日发表在衰老研究杂志《GeroScience》上

 

研究者首先对老年小鼠进行了为期两周的NMN腹腔注射（500mg /kg）。之后通过转录组测序技术，发现相较于普通老年小鼠，注射过NMN的老年小鼠有590种神经血管相关的基因的表达发生了变化，其中204种的表达水平恢复到了年轻小鼠水准。

普通老年小鼠与NMN老年小鼠mRNA表达差异对比，红色代表表达被恢复至年轻小鼠水平的基因，灰色代表被回复但未达到轻水平的基因。
 

更为重要的是，通过进一步的对比两组小鼠（普通老年小鼠和NMN摄入老年小鼠），研究者发现衰老会改变多个关键的SIRT1调控基因的表达，而NMN则可以将这些改变中的绝大多数恢复至年轻状态。

SIRT1相关基因的表达变化，红色表示被下调，绿色表示被上调。左为老年组，右为NMN组。
 

结合其他数据和NMN能帮助老年小鼠恢复认知障碍这一信息，研究者总结NMN的神经血管保护能力是通过激活SIRT1实现的。得出这个结论后，这项研究就只剩下最后一个问题需要回答：SIRT1是如何从衰老手中保护神经血管的,  它改变了哪些基因的表达？

通过分析老年小鼠的神经血管转录组变化以及模型预测，研究者认为SIRT1在这其中的作用主要有3点：👇👇

No.1 恢复线粒体功能

线粒体功能衰退是衰老现象的一条主线。此前有研究发现，神经血管内皮细胞的线粒体功能障碍会对脑血流造成巨大影响[7]。因此，研究者认为首先需要确认神经血管单元中的线粒体相关基因是否发生了变化。

通过分析线粒体电子传递链（ETC）相关基因的表达调控，数据显示衰老会严重下调ETC相关基因的表达，而NMN则可以将这些基因的表达上调回年轻状态。说明衰老确实会引起神经血管单元中线粒体的基因表达的异常，并且这些异常可以被NMN修复。

GSEA结果。a：老年组在右边的显著上升显示ETC相关基因表达的下调。b：NMN组左边的上升说明ETC相关基因的上调。两者趋势相反。
 

可见老年组相对于其他两组在ETC相关基因表达上的区别明显。而NMN组的表达谱与年轻组高度相似。
 

 

No.2 抗凋亡

细胞凋亡指细胞在特定条件下主动“自杀”的行为。在这支团队早期的几项研究中，他们发现内皮细胞的凋亡会改变脑微血管结构，从而大幅度的影响神经血管功能[8]。研究者分析了细胞凋亡相关基因的表达，发现老年小鼠更倾向于上调促进细胞凋亡的基因表达，与之相反，NMN小鼠更倾向于下调这些基因的表达。

GSEA凋亡相关基因表达结果，可见老年组（a）下调抗凋亡相关基因表达上调亲凋亡相关基因表达。而NMN组（b）表现去相反趋势。
 

No.3 抗炎症

以内皮细胞活化为特征的慢性炎症是所有血管老化的标志之一[9]。经过分析老年小鼠血管内皮细胞活化相关基因，研究者发现在老年小鼠的内皮活化相关基因中，亲内皮活化的表达会被上调，而抗内皮活化的表达则会被下调，使整体基因表达谱更倾向于引发慢性炎症。与之相反，NMN老年小鼠与内皮细胞活化相关的基因表达几乎变回了年轻小鼠的状态，显著倾向于抑制慢性炎症。