提高NAD+水平能防治新冠? “NMN教父”辛克莱用大量证据力挺这一观点

时间:2022/3/14

新冠疫情自从2019年底爆发以来,已经造成全球4.35亿人感染,近600万人死亡。疫情爆发之后,医生们发现新冠似乎更“青睐”老年人,因此有人认为新冠是种老年病,顺着这个思路,科学家开始尝试用抗衰老物质来尝试防治新冠,最著名的莫过于NMN鸡尾酒疗法了。

NMN鸡尾酒指的是以NMN为主药剂,配合甜菜碱(betaine)、硫酸锌和氯化钠溶液。经过NMN鸡尾酒治疗后,一名对常规治疗手段无效的重症新冠感染者仅仅13天后就康复出院,其他老年新冠感染者的症状也明显好转[1]。

除了NMN鸡尾酒疗法,还有不少抗衰老物质也进入了临床阶段,例如李嘉诚的NMN类似物治疗新冠的临床试验,结果显示,经过治疗后的新冠患者,其恢复速度提升了40%,并且康复后的炎症水平、血糖等代谢指标皆显著强于普通人[2]。

近日,发现NMN抗衰作用的“抗衰教父”大卫·辛克莱也力挺提高NAD+能有效防治新冠这一观点。该文章于2月11日发表在免疫学顶级期刊《Trends in immunology》[3],现编译如下:

赶走过度炎症,预防细胞因子风暴

科学家们经过大量研究发现,新冠病毒有着类似SARS病毒的机制,可以激活炎症小体NLRP3。而NLRP3的激活会产生较多的炎症因子,产生过度炎症,从而引发致命的细胞因子风暴。

而NAD+可以很好地解决这一问题,它通过增加sirtuins(SIRT1、SIRT2和SIRT3)的活性来抑制NF-κB炎症通路和NLRP3炎症体的活性,从而防止过度炎症引起的细胞因子风暴。因此,辛克莱等科学家认为增加NAD+的浓度可能在预防和治疗新冠病毒和其他病毒感染上发挥重要作用。

图注:SARS病毒感染和NAD+调节NLRP3炎症小体的机制

缺乏NAD+,新冠找上门

新冠是种老年病这一说法是有一定道理的。有研究表明,住院率、重症监护病房(ICU)入院率和死亡率随着年龄的增长而增加。辛克莱等科学家推测这是因为衰老会降低NAD+水平,从而使得老年人更容易感染新冠。

缺乏NAD+除了更易感染新冠,还更容易引起新冠感染的并发症,包括糖尿病和胰岛素抵抗。而补充NAD+可以有效解决这一问题。例如最近的研究发现NMN(NAD+前体)可以改善糖尿病前期妇女的胰岛素敏感性。此外,最近开发的治疗糖尿病的药物伊美格列明(二甲双胍的“兄弟”)可以诱导啮齿类动物胰岛中NAD+的合成。

重症新冠的另一个并发症是心血管疾病(CVD)。数据显示,饮食中摄入NAD+的前体烟酸能降低低密度脂蛋白(LDL)的浓度,能有效改善高血脂,提升心血管健康。

生化反应中需消耗NAD+的酶并非“纨绔子弟”

PARP和sirtuins两个家族“挥霍”大量NAD+并非用于“花天酒地”,它们都参与了免疫反应。间接地对抗病毒感染。

PARP家族

PARP家族中PARP1是“杰出代表”,它可以通过激活NF-κB炎症通路进而参与免疫反应。但过度激活可能增加细胞因子风暴的严重程度。当然,PARP家族的其他成员也并不弱,例如PARP13可以识别多种病毒,并与特定序列的RNA结合,通过细胞mRNA衰变机制使其降解。

Sirtuins家族

Sirtuins家族中SIRT1能直接抑制人类的疱疹病毒,SIRT6能促进炎症因子TNF-α的分泌,参加免疫反应,间接地抑制病毒。此外,还有研究发现敲除人成纤维细胞中的七种Sirtuins中的任意一种,都可以促进多种病毒的生长。

其他生化反应中需消耗NAD+的酶

其他生化反应中需消耗NAD+的酶也在免疫反应中发挥作用,包括CD38、BST1和SARM1。CD38和BST1在巨噬细胞和淋巴细胞表面高度表达,是钙动员的第二信使,对免疫细胞激活非常重要,也能参与免疫反应。

辛克莱等科学家认为,由于维持生化反应中需消耗NAD+的酶活性需要NAD+,所以足够的NAD+浓度可能是实现抗病毒的关键。

图注:NAD+的代谢途径和药物干预靶点

如何利用好NAD+这把“武器”?

大量研究表明,较低的NAD+浓度可能会加重COVID-19的严重程度,因此,提高NAD+水平是一种潜在治疗新冠的策略。由于NAD+不能被细胞直接吸收,但前体可以,因此提高NAD+的第一个方法就是提供额外的前体来促进NAD+合成。

NAD+的前体中比较安全,可口服,生物利用较好的主要有烟酸、NR、NMN。但不同的前体在不同的组织中提高NAD+浓度的效果也不尽相同。

从结构上看,最接近NAD+的分子是NMN,只需要一步就可以转化为NAD+。下图就是目前正在进行与NMN相关的临床试验。

图注:NMN治疗新冠及其可能的并发症的临床试验

另一种提高NAD+浓度的思路是抑制生化反应中需消耗NAD+的酶活性或提高生化反应中合成NAD+的酶活性。但大部分的物质都处于临床前开发阶段,目前比较成熟的只有PARP1抑制剂如奥拉帕利。因此,目前可行性最高的还是通过补充NAD+前体来提高NAD+水平。

NMN未来可期

新冠病毒作为单链RNA病毒,极其容易发生变异,在这两年期间,新冠病毒已经从原始毒株变成了德尔塔毒株,再到最近流行的奥密克戎毒株,频繁的变异使得许多人被反复感染,全球防疫形势依然严峻,我们需要做好与新冠病毒长期作斗争的准备。

辛克莱在这篇文章中,他用大量证据来为“增加NAD+浓度可以防治新冠”这一观点提供有力支持,在增加NAD+浓度的措施中,服用NMN似乎是最佳的选择,或许能帮助我们对抗新冠及其变种,在与新冠漫长的斗争中发挥重要作用,用一句话总结就是NMN未来可期。

 

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