新突破！中科院证实：“不老药”NMN有助防治新冠，发表于顶刊Cell Discovery

近日，新冠疫情在我国多地爆发，对人们的生产生活都造成了不小的影响。为了减少新冠病毒对人类的影响，全世界的科学家都致力于研究和治疗新冠，在许许多多的研究中，科学家发现以NMN为代表的NAD+前体是一个重要的、潜力巨大的研究方向。

2020年4月，美国哈佛大学科研团队就发现了NMN鸡尾酒疗法能治疗新冠，NMN鸡尾酒疗法指的是以NMN为主药剂，配合甜菜碱、硫酸锌和氯化钠的一种溶液。经过NMN鸡尾酒治疗后，一名对常规治疗手段无效的重症新冠感染者仅仅13天后就康复出院，其他老年新冠感染者的症状也明显好转[1]。

在NMN治疗新冠首战告捷后，科学家对NMN等NAD+前体物质防治新冠产生了浓厚的兴趣。2021年2月，瑞士皇家理工学院团队公布了鸡尾酒疗法治疗新冠的人体临床，发现NAD+前体和数种其他物质组成的鸡尾酒套餐，能将新冠患者的恢复速度提升40%[2]。就在前不久，“抗衰教父”辛克莱在《Trends in immunology》上也发文力挺提高NAD+水平能有效防治新冠这一观点[3]。

近日，在我国自主开展的试验中又得出了类似的结论：中科院团队联合北京大学、清华大学在中国顶级、世界著名学术刊物《Cell Discovery》上发表了他们的临床前研究，他们发现补充NMN对于新冠具有类似NAD+的效果，它不仅可以改善感染新冠后引起的NAD+代谢，还能改善免疫反应和细胞死亡相关基因表达的失调，抑制细胞死亡[4]。

补充NAD+可改善新冠引起的肺部损伤

研究人员先从NAD+入手，采用毒性较弱的SARS-CoV-2 MASCp6来感染小鼠，分别用NAD+(1mg/g/天)来治疗老年小鼠(8-9个月)和年轻小鼠(6-7周)，并且以生理盐水作为对照组，在感染后的第三天对小鼠进行解剖。

图注：补充NAD+后肺部各项指标的变化

c:炎性细胞聚集密度 d: 炎性细胞聚集面积e:气道阻塞比率 f:气道阻塞面积

他们发现对照组老年小鼠的肺部出现病理特征，包括严重的炎性细胞浸润、肺泡间隔增厚、溶血、上皮损伤、气道阻塞和细胞死亡，而补充NAD+组小鼠的肺部炎性细胞浸润和气道阻塞症状明显减轻，并且没有出现溶血症状。不同于老年小鼠，对照组年轻小鼠的病例特征比较轻微，而补充NAD+组的症状几乎完全消除，但通过qPCR和免疫荧光检测等手段来看，肺部仍存在大量病毒，这说明补充NAD+可以减轻病毒带来的病理损伤，但不能减轻病毒的复制。

补充NAD+可改善新冠引起的基因表达变化

NAD+“下游”——PARP家族

PARP家族是消耗NAD+的“大户”，研究人员对肺部的PARP家族基因的表达进行了检测，发现补充NAD+的小鼠其PARP2的表达减少几乎完全恢复了。出乎意料的是，补充NAD+的小鼠其PARP9、PARP10以及PARP14进一步上调了，这说明PARP9、PARP10以及PARP14三种基因在抵御新冠病毒感染上发挥了重要作用。

图注：PARP家族基因表达的变化

根据补充NAD+后PARP家族基因的变化，研究人员认为感染新冠后PARP2基因的下调是由于细胞为了抵御新冠病毒感染，上调了PARP9、PARP10以及PARP14基因的表达，从而增加了对NAD+的需求，但NAD+总量是有限的，因此选择下调PARP2基因的表达来维持NAD+的动态平衡。

NAD+“上游”——NAD+合成相关基因

研究人员不仅检测了NAD+的“下游”PARP基因，还检测了其“上游”——NAD+合成相关基因。

我们知道，NAD+合成主要是三条途径：从头合成、Preiss-Handler途径以及补救途径。研究发现补充NAD+后其补救途径的基因的下调得到了部分恢复，而从头合成相关的基因没有受到影响。

其他基因

此外，研究还发现了Cd200r3、Cd200r4和Apaf1等与免疫和凋亡相关的基因得到了抑制，说明补充NAD+能通过调控基因表达来减少感染新冠引起的过度炎症和细胞死亡。

补充NMN同样能改善肺部损伤，并且减少了死亡率

既然NAD+能治疗新冠，那么NAD+的前体NMN是否具有类似的治疗效果呢？为了更好的实验效果，研究人员采用了毒性更强的SARS-CoV-2 MASCp36来感染老年小鼠(8-9个月)，然后分别用NMN和NAD+来治疗，其中NMN的剂量为500 mg/kg/天，NAD+剂量不变，并以生理盐水作对照。

结果显示，对照组小鼠的肺部有严重的炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚，而NMN组和NAD+组小鼠的这一损伤明显减轻。此外，NMN组和NAD+组的细胞死亡均得到了显著抑制，抑制率分别为72.0%和73.9%。令人意外的是，NMN组有30%的小鼠最终存活下来，而对照组在感染后第8天就已经全部死亡。

图注：小鼠存活率随感染时间的变化图

在基因表达方面，NMN组和NAD+组中的Cd200r3表达均显著减少，但Cd200r4和Apaf1的表达减少仅在NMN组观察得到。这些结果表明：补充NMN具有类似NAD+的效果，在某些方面NMN表现更好，不仅可以减轻肺部的炎症损伤、抑制细胞死亡，甚至还可以减少感染动物的死亡率。

补充NMN可部分改善新冠引起的代谢紊乱

研究人员并不满足于这一结果，他们还通过代谢组学分析对NMN的保护作用作了更加深入的研究。发现感染新冠的小鼠中有75种代谢物水平发生了变化，其中22种上调，53种下调。而将NMN组的代谢物与对照组进行对比之后，发现NMN组改善了下调的53种代谢物中的23种，包括谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、胆碱和甘氨酸等。

既然是补充NMN，自然少不了检测NAD+相关的代谢物，发现NAD+、NMN、NR和NAM水平均出现升高。此外，研究人员还发现补充NMN能恢复感染新冠对许多代谢物的影响，包括柠檬酸循环中的丙酮酸、延胡索酸和苹果酸，色氨酸、犬尿氨酸以及葡萄糖。种种证据表明补充NMN可以部分改善感染新冠引起的代谢紊乱。

图注：补充NMN后与NAD+相关代谢物的变化

总结

先前的NMN鸡尾酒疗法虽然证实了NMN能够治疗新冠，但那毕竟是个别的临床案例，说明力并不是很强，而且没有理论依据。而其他的研究大多集中于NAD+治疗新冠这一方面，尽管NMN是NAD+的直接前体，但也不能贸然断定NMN同样能治疗新冠。

中科院科研团队的这项临床前研究不仅再次证明了NMN能够治疗新冠，增强了说服力，而且还会NMN治疗新冠的作用提供了扎实的理论依据。基于NMN能减轻感染新冠后小鼠的肺部病理损伤甚至死亡这一良好的表现，NMN或将用治疗新冠患者的临床试验上。